Паклитаксел Медак концентрат для инфузионного раствора 100 мг/16,7 мл в Астане

Торговое название

Паклитаксел медак

Международное непатентованное название

Паклитаксел

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 6 мг/мл 30 мг/5мл, 100 мг/16.7 мл, 300 мг/50 мл

Состав

1 мл препарата содержит

активное вещество – паклитаксел 6 мг

вспомогательные вещества – макроголглицеролрицинолеат (кремофор ELP), кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Описание

Прозрачный вязкий раствор желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты.

Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Паклитаксел.

Код АТХ L01CD01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика паклитаксела зависит от длительности внутривенной инфузии и введенной дозы: 3-х и 24-х часовые инфузии в дозах 135мг/м2 и 175мг/м2. При повышении дозы паклитаксела с 135мг/м2 до 175мг/м2 показатели Сmax и AUC >∞ повышаются на 75% и 81% соответственно. Средний объем распределения варьирует от 198 до 688 л/м2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение в тканях. Период полувыведения составляет от 3,0 до 52,7 часа. Средние значения общего клиренса из организма варьируют от 11,6 до 24,0 л/час/м2. Общий клиренс имеет тенденцию к уменьшению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови.

Связывание паклитаксела с белками плазмы крови составляет 89 – 98 %. При многократных курсах лечения кумуляция паклитаксела не наблюдается.

Средние значения почечного выведения неизмененного препарата варьируют от 1,3 до 12,6% от дозы, указывая на экстенсивный непочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется ферментами цитохрома Р450 до образования гидроксилированных метаболитов. Печеночный метаболизм и желчный клиренс являются основными механизмами в выведении паклитаксела из организма.

Фармакодинамика

Паклитаксел медак является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Показания к применению

- рак яичников в первой линии химиотерапии в комбинации с цисплатином (распространенная форма или после лапаротомии с остаточной опухолью

более 1 см) и во второй линии химиотерапии (метастатический рак) после безуспешной стандартной химиотерапии препаратами платины

- рак молочной железы (при наличии поражения лимфатических узлов) в адъювантной терапии после лечения антрациклинами и циклофосфамидом как альтернатива продленному режиму лечения антрациклинами и циклофосфамидом

- местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в

первой линии в комбинации с антрациклинами (у пациентов, кому показан антрациклин) или с трастузумабом - при наличии гиперэкспрессии HER-2 на уровне 3+ по результатам иммуногистохимических исследований и у пациентов с противопоказаниями к антрациклину, а также в монотерапии при неэффективности или невозможности назначения стандартной антрациклин-содержащей химиотерапии

- распространенный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с цисплатином при невозможности проведения радикальной операции и/или лучевой терапии

- СПИД-ассоциированная саркома Капоши при неэффективности первой линии терапии липосомальными антрациклинами.

Способ применения и дозы

Первая линия химиотерапии рака яичников в комбинации с цисплатином.

В зависимости от длительности инфузии рекомендуются две дозы Паклитаксела медак:

- Паклитаксел медак 175мг/м2 назначается внутривенно в течение более 3-х часов с последующим введением цисплатина в дозе 75мг/м2 с трехнедельным перерывом.

- Паклитаксел медак в дозе 135мг/м2 в виде 24-часовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75мг/м2 с трехнедельным перерывом между циклами.

Вторая линия химиотерапии рака яичников.

Рекомендуемая доза Паклитаксела медак 175мг/м2 вводится в течение 3-х часов с трехнедельным перерывом между циклами.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы:

Рекомендуемая доза Паклитаксела медак 175мг/м2 вводится в течение 3-х часов с трехнедельным перерывом на протяжении 4-х циклов после лечения антрациклинами и циклофосфамидом (режим АС).

Первая линия химиотерапии рака молочной железы:

При введении в комбинации с доксорубицином в дозе 50 мг/м2 Паклитаксел медак необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза Паклитаксела медак составляет 220 мг/м2 и вводится в виде внутривенной инфузии в течение более 3-х часов с 3-х недельным интервалом между циклами. В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза Паклитаксела медак составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно в течение более 3-х часов с 3-недельным перерывом между циклами. В комбинации с трастузумабом инфузию Паклитаксела медак следует проводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или непосредственно после введения поддерживающей дозы трастузумаба, если предшествующая доза трастузумаба была перенесена хорошо.

Вторая линия химиотерапии рака молочной железы:

Рекомендуемая доза Паклитаксела медак составляет 175мг/м2 и вводится в виде внутривенной инфузии в течение более 3-х часов с 3-х недельным перерывом между циклами.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого:

Рекомендуемая доза Паклитаксела медак составляет 175 мг/м2 и вводится в виде внутривенной инфузии в течение более 3-х часов с последующим введением цисплатина в дозе 80 мг/м2 с 3-х недельным перерывом между циклами.

Лечение СПИД-ассоциированной саркомы Капоши:

Рекомендуемая доза Паклитаксела медак составляет 100 мг/м2 и вводится в виде внутривенной инфузии в течение более 3-х часов каждые 2 недели. Последующие дозы Паклитаксела медак должны назначаться в соответствии с индивидуальной переносимостью.

Повторное введение Паклитаксела медак не должно проводиться до тех пор, пока не будет восстановлен уровень нейтрофилов до 1,5х109/л (до 1х109/л для пациентов с саркомой Капоши) и тромбоцитов до 100х109/л (до 75х109/л для пациентов с саркомой Капоши). В случае развития выраженной нейтропении (менее 0,5х109/л в течение 7 дней и более) или выраженной периферической нейропатии доза Паклитаксела медак в последующих циклах должна быть снижена на 20% (на 25% для пациентов с саркомой Капоши).

Пациенты с нарушенной функцией печени:

Нет специфических рекомендаций по дозированию Паклитаксела медак для пациентов с легкими или умеренными нарушениями печеночной функции. У пациентов с тяжелой печеночной патологией Паклитаксел медак не применяется.

Приготовление раствора для инфузий

Перед проведением инфузии Паклитаксел медак должен быть разведен в асептических условиях 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы до концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовленные растворы стабильны в течение не более 72 часов (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (не выше 25ºС), однако все же рекомендуется использовать их немедленно. Разбавленные растворы не следует помещать в холодильник ввиду возможности образования преципитатов.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. Паклитаксел медак следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 микрон).

Иногда, обычно в конце 24-х часовой инфузии Паклитаксела медак, возможно образование преципитатов. Это может быть связано с суперсатурацией. Для снижения риска образования преципитатов Паклитаксел медак должен использоваться после разведения настолько быстро, насколько это возможно, также следует избегать чрезмерных колебаний и взбалтывания раствора. Перед применением инфузионные системы должны быть «промыты». Во время инфузии необходим частый контроль внешнего вида раствора, и при появлении преципитатов инфузия Паклитаксела медак должна быть остановлена.

Меры предосторожности при применении

При работе с Паклитакселом медак, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на слизистые тщательно промыть водой, при попадании на кожу промыть водой с мылом. После вдыхания препарата возможно появление диспноэ, болей в груди и тошноты.

Побочные действия

Очень часто (> 1/10)

- инфекции (в основном, инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных

путей) вплоть до летального исхода

- миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения

- легкие реакции гиперчувствительности (в основном, приливы и сыпь)

- периферическая нейропатия

- гипотензия

- тошнота, рвота, диарея, мукозиты

- алопеция

- артралгия, миалгия

Часто (> 1/100, < 1/10)

- брадикардия

- преходящие, умеренно выраженные изменения ногтей и кожи

- реакции в месте введения (отек, боль, эритема, уплотнение, экстравазация может повлечь развитие воспаления подкожной клетчатки, фиброза и некроза кожи)

- выраженное повышение АСТ, щелочной фосфатазы

Менее часто (> 1/1,000, < 1/100)

- септический шок

- выраженные реакции гиперчувствительности, требующие лечения гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боли в спине, в груди, тахикардия, абдоминальные боли, боли в конечностях, потоотделение и гипертензия)

- кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с

экстрасистолией, атриовентрикулярная блокада, синкопальные состояния, инфаркт миокарда

- гипертензия, тромбоз, тромбофлебит

- непроходимость кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреати

- выраженное повышение уровня билирубина в крови

Редко (>1/10000, <1/1000)

- пневмония, перитонит, сепсис

- фебрильная нейтропения

- анафилактические реакции

- моторная нейропатия (переходящая в незначительную дистальную слабость)

- сердечная недостаточность

- диспноэ, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легких, легочная эмболия, дыхательная недостаточность

- зуд, сыпь, эритема

- астения, лихорадка, дегидратация, отек, недомогание

- повышение креатинина крови

Очень редко (< 1/10,000)

- острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром

- анафилактический шок

- анорексия

- спутанность сознания

- автономная нейропатия (переходящая в паралитическую кишечную непроходимость и ортостатическую гипотензию), большие судорожные припадки, конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия

- поражение зрительного нерва и/или зрительные расстройства (мерцающая скотома), в особенности, у пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендуемые

- ототоксичность, потеря слуха, шум в ушах, головокружение

- фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия

- шок

- кашель

- мезентеральный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит

- некроз печени, печеночная энцефалопатия с летальным исходом

- синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная

эритема, эксфолиативный дерматит, везикулярная сыпь, онихолизис

(пациентам во время терапии рекомендуется наносить солнцезащитные средства на руки и стопы)

Неизвестные (частота не может быть установлена):

- синдром распада опухоли

- макулярный отек, фотопсия, плавающие включения стекловидного тела

- флебит

- склеродермия

- системная красная волчанка

У пациентов с раком молочной железы, получающих Паклитаксел медак в рамках адьювантной терапии после АС, симптомы нейротоксичности, аллергические реакции, артралгии/миалгии, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота, диарея встречаются чаще в сравнении с пациентами, получающими только АС-терапию.

Противопоказания

- реакции гиперчувствительности на паклитаксел или другие компоненты,

входящие в состав препарата, особенно полиоксиэтилированное касторовое масло (макроголглицеролрицинолеат)

- нейтропения (содержание нейтрофилов менее 1,5х109/л и менее 1х109/л при саркоме Капоши)

- сопутствующие тяжелые инфекционные заболевания при саркоме Капоши

- беременность и период лактации

- детский возраст до 18 лет

- тяжелые нарушения функции печени

Лекарственные взаимодействия

Циметидин не оказывает влияния на клиренс паклитаксела.

В первой линии химиотерапии рака яичников Паклитаксел медак рекомендуется вводить перед цисплатином. Если Паклитаксел медак вводится перед цисплатином, его профиль безопасности соответствует таковому как при монотерапии паклитакселом. При введении Паклитаксела медак после цисплатина у пациентов повышается риск развития более глубокой миелосупрессии, клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. У пациентов, получающих лечение Паклитакселом медак и цисплатином, повышается риск развития почечной недостаточности, так же как при лечении гинекологических карцином цисплатином в монорежиме.

При введении Паклитаксела медак и доксорубицина в короткий промежуток времени выведение доксорубицина и его активных метаболитов может быть снижено, поэтому Паклитаксел медак при первичном лечении метастатического рака молочной железы должен вводиться через 24 часа после доксорубицина.

Одновременное назначение кетоконазола, известного потенциального ингибитора CYP3А4, не подавляет элиминацию Паклитаксела медак, поэтому эти два лекарственных средства могут назначаться одновременно без коррекции доз.

Требуется проявлять осторожность при одновременном назначении Паклитаксела медак с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами ферментов CYP2C8 и CYP3А4 (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторами ферментами CYP2C8 и CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин).

У пациентов с саркомой Капоши при приеме нелфинавира и ритонавира (но не индинавира) системный клиренс Паклитаксела медак значительно снижен. Поэтому Паклитаксел медак должен назначаться с осторожностью у пациентов, получающих ингибиторы протеаз в качестве сопутствующей терапии.

Полиоксиэтилированное касторовое масло может вызывать экстракцию ди-(2-этилгексил)фталата (ДЭГФ) из поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, уровень экстракции повышается с увеличением времени и концентрации раствора. Поэтому приготовление растворов Паклитаксела медак, их хранение и введение должно производиться с использованием ПВХ-несодержащих емкостей и приспособлений.

Особые указания

Лечение Паклитакселом медак должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиопрепаратами. Соответствующее оборудование для оказания экстренной помощи должно быть доступно в случае развития реакций гиперчувствительности.

Всем пациентам до введения Паклитаксела медак должна быть проведена премедикация кортикостероидными, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2 рецепторов, например:

* 8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши

** эквивалентный антигистаминный препарат (напр., хлорфенирамин)

Паклитаксел медак должен вводиться перед цисплатином в случае назначения их комбинации.

Ввиду вероятности экстравазации рекомендуется внимательный осмотр места введения на предмет появления инфильтрата во время введения препарата.

Реакции в месте введенияпри внутривенном назначении ведут к развитию локального отека, боли, эритемы и уплотнения. Иногда экстравазация может привести к воспалению подкожной клетчатки. Описывались случаи шелушения кожи, иногда связанного с экстравазацией. Может иметь место депигментация кожных покровов. Кожные реакции в местах предыдущих экстравазаций, развивающиеся после введения паклитаксела в других местах, описывались редко. Специфического лечения экстравазаций не существует. Иногда реакции в месте введения начинались уже во время пролонгированного ведения, а также развивались спустя интервал в 7-10 дней.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, протекающие в форме диспноэ, гипотензии, ангионевротического отека и генерализованной крапивницы, наблюдаются редко (менее 1% пациентов, прошедших адекватную премедикацию). При первых признаках реакций гиперчувствительности инфузия Паклитаксела медак должна быть немедленно прекращена. Должно быть начато симптоматическое лечение, при этом Паклитаксел медак более пациенту назначать не следует.

34% пациентов (17% всех курсов лечения) перенесли мягкие аллергические реакции, в основном, приливы и высыпания, которые не требовали терапии и не повлекли отмены паклитаксела.

Миелосупрессия (в первую очередь нейтропения) является дозо-ограничивающей токсичностью. Анализ крови должен тщательно контролироваться во время лечения Паклитакселом медак. Пациенты не должны получать Паклитаксел медак, пока не будет восстановлен уровень нейтрофилов > 1,5х109/л (>1х109/л для пациентов с СК) и тромбоцитов > 100х109/л (> 75х109/л для пациентов с СК). Выраженность и частота развития анемии имеет связь с исходными показателями гемоглобина.

Выраженные нарушения сердечной проводимости после лечения Паклитакселом медак в монорежиме отмечаются редко. Если у пациентов во время лечения развиваются явные нарушения сердечной проводимости, то необходимо начать соответствующее лечение, и при последующем введении Паклитаксела медак необходим постоянный контроль сердечной деятельности. Понижение или повышение артериального давления, брадикардия могут наблюдаться во время введения Паклитаксела медак; обычно они проходят бессимптомно и не требуют какого-либо лечения. Рекомендуется частый контроль показателей жизненно важных функций, особенно, во время первого часа инфузии Паклитаксела медак. Выраженные сердечно-сосудистые осложнения наблюдаются чаще у больных с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных с раком молочной железы или яичников.

Когда Паклитаксел медак применяется в комбинации с доксорубицином или трастузумабом в первой линии химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходим особый контроль сердечной деятельности. Пациенты, которым планируется лечение Паклитакселом медак в данной комбинации, должны проходить предварительное обследование сердечной деятельности, включая анамнез, клинический осмотр, ЭКГ, эхокардиографию, и/или сканирование миокарда. Сердечная деятельность должна контролироваться в течение всего периода лечения (например, каждые 3 месяца). Мониторинг может помочь выявить пациентов, у которых развиваются сердечные дисфункции, и лечащий врач должен тщательно оценить кумулятивную дозу антрациклинов (мг/м2) при принятии решения относительно частоты исследований вентрикулярной функции сердца. Если обследование выявляет ухудшение сердечной деятельности, даже если оно не проявляется клинически, лечащий врач должен тщательно оценить соотношение пользы и риска от дальнейшего продолжения лечения в связи с риском развития сердечной недостаточности, в том числе и необратимой. Если лечение продолжается, контроль сердечной деятельности должен проводиться чаще, например, каждые 1-2 цикла терапии.

Хотя периферическая нейропатия отмечается часто, выраженные симптомы развиваются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижение дозы Паклитаксела медак на 20% (на 25% для пациентов с саркомой Капоши) в течение всех последующих циклов. Выраженная нейротоксичность развивается чаще у больных с немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, получивших в качестве первой линии химиотерапии Паклитаксел медак в виде 3-х часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у больных, получивших только Паклитаксел медак или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. В целом, симптомы нейротоксичности, преимущественно периферической нейропатии, отмечаются чаще и бывают выражены сильнее после 3-х-часовых инфузий паклитаксела 175 мг/м2 (85% пациентов, 15% - с тяжелой патологией) в сравнении с введением паклитаксела 135 мг/м2 в течение 24 часов (25% и 3% соответственно), когда паклитаксел комбинировался с цисплатином. Периферическая нейропатия может возникнуть в течение первого курса и прогрессировать при дальнейших введениях. Периферическая нейропатия требует прерывания терапии паклитакселом в редких случаях. Обычно состояние улучшается и симптомы исчезают в пределах нескольких месяцев после отмены. Отмечавшаяся ранее нейропатия вследствие терапии паклитакселом не является противопоказанием к назначению препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью могут иметь повышенный риск развития токсичности, в частности, миелотоксичности III – IV степени. Нет данных, что токсичность паклитаксела нарастает при назначении его в виде 3-х-часовых инфузий пациентам с легкими нарушениями функции печени. При назначении Паклитаксела медак в виде более длительных инфузий миелосупрессия может наблюдаться у пациентов с умеренно-выраженной и выраженной печеночной недостаточностью. Пациенты должны тщательно контролироваться на развитие глубокой миелосупрессии. Пациенты с выраженной печеночной недостаточностью не должны получать лечение Паклитакселом медак.

Необходимо соблюдать осторожность для предотвращения внутриартериального попадания Паклитаксела медак из-за тяжелых тканевых реакций.

Псевдомембранозный колит наблюдается редко. Псевдомембранозный колит отмечался даже у тех пациентов, которым не проводилась одновременная антибиотикотерапия. Эта реакция должна быть учтена при проведении дифференциального диагноза в случае выраженной и персистирующей диареи, возникшей во время или сразу же после проведенного лечения Паклитакселом медак.

Паклитаксел медак в комбинации с облучением легких независимо от последовательности воздействия способствует развитию интерстициального пневмонита.

У пациентов с саркомой Капоши выраженные мукозиты наблюдаются редко. Если мукозит все же развился, доза Паклитаксела медак должна быть снижена на 25%.

Данное лекарственное средство содержит полиоксиэтилированное касторовое масло, которое может вызывать выраженные аллергические реакции.

Пациенты во время лечения Паклитакселом медак должны наносить на руки и ноги защитные средства от солнечных лучей.

Ввиду возможности взаимодействия содержащегося в препарате макроголглицерола рицинолеата с поливинилхлоридом для приготовления, хранения и введения Паклитаксела медак должно использоваться оборудование, не содержащее ПВХ.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Паклитаксел медак содержит этиловый спирт. Способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами может быть снижена вследствие содержания в препарате этилового спирта.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейропатия и мукозиты.

Лечение:симптоматическое. Антидот не известен.

Форма выпуска и упаковка

По 5 мл (30 мг), 16.7 мл (100 мг) или 50 мл (300 мг) препарата помещают во флакон из прозрачного стекла.

Флакон укупоривают бромбутиловой пробкой с инертным фторполимерным покрытием и обжатой алюминиевым колпачком с защитной крышкой желтого цвета (5 мл), зеленого цвета (16.7 мл), серого цвета (50 мл). ). На флаконы нанесена защитная термоусадочная пленка из поливинилхлорида.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона. 10 флаконов (5 мл) помещают еще в одну коробку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25оС.

Хранение в холодильнике закрытых флаконов может привести к образованию преципитатов, которые по достижении комнатной температуры легко растворяются при небольшом встряхивании или без встряхивания. Качество препарата не изменяется.

Не применять, если раствор остается мутным или если обнаружены нерастворенные преципитаты.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

После разведения:

Приготовленный раствор для инфузий может храниться не более 72 часов при температуре не выше 25˚С. Разведенные растворы не должны храниться в холодильнике.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

Онкотек Фарма Продукцион ГмбХ, Германия

Владелец регистрационного удостоверения и упаковщик:

медак ГмбХ, Германия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:

ТОО «медак фарма», город Алматы, 050060, пр. Гагарина,

258 В, офис 318, телефон: +7 7273962037,

эл.адрес: d.timerbulatov@medac.de